肠·道 | 周宏伟:地域是菌群最大变数?一方水土一方人一方菌!

来源:热心肠先生??????日期:2019-09-05 15:06:00????http://www.ewf2.com

原标题:肠·道 | 周宏伟:地域是菌群最大变数?一方水土一方人一方菌!

“肠·道”是由热心肠研究院录制的类TED演讲节目,本文为第六期第九位演讲嘉宾周宏伟的演讲内容,视频请观看:http://www.mr-gut.cn/talks/s/38e56e65e8c14a1eb818fb3f097157ae

引言:菌群研究结果混乱、矛盾甚至对立?大样本人群研究有何重大意义?广东省的7000人研究如何表明地域是决定人群菌群特征的垄断性因素?

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演讲者介绍

周宏伟 南方医科大学珠江医院教授;南方医科大学微生物组医学中心主任;南方医科大学珠江医院检验医学部(临床检验科暨中心实验室)主任;热心肠智库专家

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图文实录

大家好,我是来自南方医科大学珠江医院的周宏伟。非常高兴有这个机会,借助热心肠这个平台,来给大家做这样的一个科普讲座。

我今天给大家讲的故事是“一方水土一方人一方菌”。

我们生活在一个非常广袤无垠的宇宙中间,与之同样浩瀚的是我们的微生物的世界。无论是在我们的自然环境,还是在我们的人工环境,都充满着纷繁复杂的微生物。

以至于着名的微生物学家 Julian Davies说,如果有一天我们能够把这个复杂的微生物世界描述清楚的话,那它会让天文学也变得非常的渺小。

这是在20年前说的,但是在大概十多年前开始,人们就开始了雄心勃勃的计划,比如说像地球微生物组这样的计划。

也就是说,人们开始去努力,希望能够完整地去描述我们地球上各种环境,当然也包括我们人体在内的,各种各样环境中间的微生物的分布的情况。

为什么大家都对人体的微生物这样的关注呢?是因为它跟我们的健康以及跟我们的疾病息息相关。

左边这一系列的图,描述的是华盛顿大学 Jeffrey Gordon实验室的工作。他们通过把肥胖的以及瘦的双胞胎志愿者的粪菌移植到无菌小鼠,从而论证了菌群是肥胖的病因。

而右边这一系列图,阐述了我们吃下去的左旋肉碱、卵磷脂等等这些营养物质,在肠道菌群的作用下转变为三甲胺,进而促进了心脑血管疾病,促进动脉斑块的形成,促进了凝血等等一系列不良的事件。

所以通过这一系列的研究,我们可以去相信,肠道菌群跟我们的疾病是有着非常密切的关系。

肠道菌群紊乱就像一个树根,这个树根烂了之后,我们上面会产生形形色色的、各种各样的疾病。

它既包括我们刚才讲到的代谢性的疾病、心脑血管疾病等等,也包括其他的,比如说自身免疫性疾病,还包括像神经系统相关的等等多种疾病。

那么在这样的研究背景下,人们必然是关注什么样的菌是好的,什么样的菌是不好的。

但是当我们去关心这样的问题的时候,我们就面对着一个非常复杂的现状。

比如说,在两个都是发表在Nature《自然》上面的不同研究中间,都说的是Ⅱ型糖尿病的肠道菌群与健康人群具有显着的差异。但是这两个不同的研究队列之间,Ⅱ型糖尿病的特征菌群几乎没有重叠。

而类似于这样的报道并不少见,所以疾病特征菌群的重现性低下,成为我们去识别关建菌的一个矛盾焦点。

甚至人们有时候会得到截然相反的结论。

比如说拟杆菌这样的一个在肠道里面丰度非常高的菌,第一个研究说,它在肥胖人群中间升高;第二个研究说,它与肥胖无关;第三个研究说,它在肥胖人群中间降低。

所以,这样的一个菌到底是跟肥胖正相关还是负相关?当我有这样的菌的时候,我应该怎么去理解它?

还有,这三个研究都是说,厚壁菌门跟拟杆菌门(F/D)比值在肥胖的组别会增加。

并且在那个年代,科学家提出了这样的机制解释——因为F(厚壁菌门)这样的菌会产生短链脂肪酸,而短链脂肪酸增加了我们能量的吸收,从而促进了肥胖。

但是我们看到,随着研究的进展,人们又发现在不同的研究中,并没有发现这个F/B比值的升高;甚至发现短链脂肪酸不但不促进肥胖,反而具有抑制炎症、降低食欲、促进宿主的整体健康、减少毒素摄入这样的一个作用。

所以,到底肥胖相关的菌是什么呀?随着更多的研究开展,我们发现这样的结果是变得更加的混乱。

比如说,又有一些研究发现,在肥胖等疾病中变形菌门升高,肠杆菌科升高等等。所以,我们对菌群的理解变成了一团乱麻。

除了肥胖之外,我们再看肿瘤的免疫检查点治疗。

在2018年,三篇发表在《科学》杂志上面的论文都陈述了一件事儿,就是肿瘤免疫检查点治疗方法对患者是否有效,跟患者的肠道菌群是密切相关的。

但是在Gut《肠道》上面这篇文章说明,第一篇研究发现Akkermansia(阿克曼氏菌)高的人是更好的,第二篇研究发现Bifidobacterium longum(长双歧杆菌)高的人更好,第三篇研究发现Faecalibacterium(柔嫩梭菌)高的人效果更好。

所以,在不同的研究中间,他们完全得到了相互不重叠的结果。

所以,面对这样复杂的关联不一致,我们会困惑,到底什么是正常菌群?什么是异常紊乱的菌群?

我们常常都听说“你的肠道菌群紊乱了”,那到底什么叫紊乱?如果我们对正常都不理解,那紊乱又从何而来?那么到底什么是益生菌,什么是有害菌?

如果我们不清楚的话,诊断或者风险评估怎么去开展?我们又怎么去做靶向干预?

甚至这些结果如果不一致的话,是不是我们可以怀疑前面做的有些机制?到底它们可靠不可靠?是不是在人们的肠道里面发生?

我们也会觉得困惑。

我们去理解产生这个现象的原因的话,是因为有如下一系列原因。

第一,其实人体微生物组是高度复杂的研究对象。它的基因数量是我们人体基因数量的两个数量级之高。

第二,我们个体之间微生物基因组的组成差异是非常大的。右下角这幅图中蓝色的部分是拟杆菌,我们可以看到,在最左边的人所拥有的拟杆菌门可以达到90%,而在最右边的人所拥有的拟杆菌门可能只有5%不到。

所以,即便在门这样非常粗糙的水平,我们也可以看到个体之间极其显着的差异。

那么再加之同一个体还有不同时间的基因表达的差异,不同时间的组成的变迁,以及菌与菌之间在菌株水平的一些功能重复冗余,以及一些功能的差异,让这个问题变得极其的复杂。

所以,对于这样极其复杂的研究对象,我们的研究总是从去积累更大的数据,也就是通过更大规模的人群研究来开始。在最近的几年之间,在欧美都开展了一些大规模的人群研究。

我们在2015年,与广东省公共卫生研究院马文军研究员,共同合作开展了广东省的肠道菌群计划。

在这个项目中间,我们是严格设置了随机分层的,也就是我们尽量保证它的随机性去抽样。

那么在抽样之后呢,我们为了获得可靠的调查问卷的信息,所有的志愿者都采取集中的方式,去面对面采集TA的问卷,并实时汇集到云端数据。

并且所有采集的血、便标本,在处理后都采取适宜的冷链的保存,然后汇总到中心实验室。

那么我们得到什么研究结果呢?我们接触了1万余人,最终纳入分析有7000人。

我们可以看到,在这张地图中间,不同的颜色表示不同地区的GDP。在广东省,我们看到不同的城市之间的GDP差异大概有10倍之多。而这个也是跟人们的调查问卷是相对保持一致的,所以它也证实了我们问卷的可靠性。

在这样的一个地区中间,我们看到了什么呢?它涵盖了中、高、低收入地区。

并且我们看右下角这一幅图,它的不同的个体之间的肠道菌群差异极其之大。最左边的人,TA的厚壁菌门几乎没有;最右边的人,TA几乎都是厚壁菌门。

我们又一次证明了个体之间的这种极大的差异。

我们进一步观察这种差异到底跟什么样的宿主的因素有关。

我们首先看到的是年龄、血压、血尿酸、粪便评分以及BMI这些指标,的确都是跟我们的菌群关联的最重要的一些指标。

这也是是人们一再在研究的指标,跟肥胖、跟血压等等这些有关,甚至跟衰老有关。

而这些值在西方的人群中间也是相似的,我们看到血尿酸、布里斯托评分、年龄等等,也都排在了跟菌群关联度最高的这些指标之间。

但是在我们的这个研究中间,有一个指标,也就是最上面的这个指标的关联度,远远超出了其他的指标。

这个指标是什么呢?就是我们的地区!

因为在我们的这个研究中间,纳入了不同的人的地理分布,它是通过一种随机地理分层抽样的方式抽样的。

可以看到这个地理因素,它比我们其他的像年龄、血压、性别等等因素要高出去一个数量级。

也就是它对菌群的影响,远远远远超过我们认知的疾病、认知的年龄、认知的粪便评分等等这些过去明确的显着性因素。

我们进一步去排除各种算法对它的影响,并没有观察到算法对它的影响。

再进一步,我们如果用菌群来建立模型,来判断一个人是不是广州人,是不是佛山人,是不是深圳人。平均准确性达到多少呢?达到93%!

所以这样的一个作用,我们不知道它有没有刑侦作用,但是我们可以看到的是非常显着的地理差异。

进一步,这种地理差异跟我们疾病诊断标志物有没有什么关系呢?

我们可以看到,在这4种疾病中间,无论是肥胖,或者是Ⅱ型糖尿病,或者是代谢综合征,或者是脂肪肝,它们在不同的地区,跟健康人比较,的确都存在很多差异的标志物。

但是,这些标志物在不同的地区之间也存在显着的差异。

我们进一步来把它凝练浓缩成示意图,颜色越浅表示它的差异越小,颜色越深表示差异越大。

我们可以看到,在疾病与患者之间的这种差异大多数都是小的,只有1-2倍。而这些Marker(标志物)在不同的地区之间的差距,常常是2-5倍,甚至是大于5倍。

也就是说,这些疾病与健康人之间差异的菌,远远小于我们不同地区之间的差异。这可能是造成我们在不同地区得到的结果不一致的一个重要的原因。

进一步,因为我们不能光看一个一个的 Marker,我们要看整体的 Marker,我们通过建模的方式,来看一个城市建立的模型能否推广到其他城市。

以深圳的Ⅱ型糖尿病建模为例,我们可以看到,在本地的时候,它的AUC(曲线下面积)达到了84%。

但当我们去推断其他地区的时候,它的准确性显着下降,甚至接近50%,只是达到随机猜测的这样的一个水平。

我们进一步去看,在14个不同的城市之间,以及不同的疾病,都遵循了类似的规律。

也就是在本地做的时候,它是有一定的准确性的,但是当外推其它城市的时候,它的准确性会非常的低。

这也就提示我们,对于代谢性疾病,我们的菌群模型,我们的疾病诊断模型是很难做外推的。

所以再基于此,我们提出了菌群诊断的地区依赖性的假说。也就是说,我们几乎所有的疾病的菌群的模型,都是存在地域依赖性的,只不过这种地域依赖性程度不同。

那么,我们应该将地域影响的程度进行分类,分别探索不同范围的诊断模型,或者是寻找共性风险菌。

什么意思呢?

只有少部分疾病,我们才可以做一些跨地区的、更广范围的诊断模型,比如说像结直肠癌,比如说像一些跟肠道相关的菌群变异非常显着的疾病。

而对于像代谢性的疾病,或者是一些相关的跟菌群变异度相关性比较小的疾病,虽然我们在本地做的时候,是能够做得出它的差异来的,但是当我们想寻找跨地区的共性风险菌的时候,做共性诊断模型的难度比较大。

对于这一类的疾病,我们更多的是找一些共性的风险菌,去对它进行风险的评估,或者对它进行干预,或者是对它进行机制的研究。

那么进一步,我们来看代谢综合征。

因为依据我们的假说,代谢综合征是符合不能跨地区的特征,但是在我们的人群中间,我们可以看到代谢综合征是跟肠道菌群关联最密切的一个疾病。

首先,我们来看它的特征菌谱。我们可以看到,在门水平我们就可以观察到一个非常整齐的代谢菌谱。

最左边是拟杆菌门,可以看到几乎所有的拟杆菌下的菌,都是跟我们的代谢性疾病负相关的。

而最右边的变形菌,我们可以看到什么呢?几乎所有的变形菌门的菌,跟我们的代谢性疾病都是正相关的。

而中间的厚壁菌门的菌,我们可以看到是一半是正相关,一半是负相关。而进一步去观察,几乎所有的负相关的厚壁菌,都具有一个共同的功能就是产丁酸。也就是产丁酸的厚壁菌,几乎都是跟我们的代谢性疾病是负相关的。

而厚壁菌门下这样的一个分类的特征,可能也可以解释,我们过往的研究中间,为什么F/B比值在不同的研究中是不一致的。

因为Firmicutes(厚壁菌门)下面的菌分成了两类,一类是产丁酸的,有利于宿主的这样的一些菌;而一类是不产丁酸的,其他的一些厚壁菌的菌。

当然,这些研究还需要进一步的机理研究去证实它。

如果我们在单菌的水平去观察,我们可以看到什么呢?负相关最强的菌就是叫做Akkermansia,也就是阿克曼氏菌。

而关于这个菌,我们知道已经有大量的研究在提示,它是一种非常重要的新的益生菌的类型。

所以,我想这不是巧合,而是通过大人群研究,通过跨区域的共性的研究,我们能够揭示出来。

甚至像这样的菌,可能是能够在中国人群、欧洲人群以及美国人群都可以观察到,这是一类非常非常值得关注的重要的新型的益生菌。

而我们如果来看跟它正相关的,也就是一些促进代谢性疾病的最主要的菌是什么呢?肠杆菌科的菌、罗尔斯通菌以及活泼瘤胃球菌等等。

而这些菌也有一些相关的报道,陈述它们在肥胖或者是其他疾病,包括一些肿瘤中间的作用。

所以我们可以看到,通过我们的这种人群研究——一些跨地区的人群研究,我们可以得到一些重要的关键菌,从而可以对它进行相应的进一步的研究。

现在我们从诊断的角度来看,针对这么多复杂的菌的情况,我们凝炼出了一个代谢综合征的菌群紊乱指数。

我们用这个指数来计算每一个人,可以看到在不同的城市中间,在这个雷达图上,患者这是红色的线,非患者就是蓝色的线,所有的患者的菌群的紊乱的指数,都是大于非患者的,说明这个菌群紊乱指数是靠谱的。

那么我们好奇的是,随着经济收入的增长,我们的肠道菌群是越来越紊乱?越来越退化?还是我们的肠道菌群没有这样的一个趋势?

我们都知道,随着经济收入的增长,我们的代谢综合征的发病率在增加。但是从左边这幅图上我们看到的是,随着经济收入的增长,我们的区域性人群的肠道菌群,不但没有恶化,反而有逐渐改善的趋势。

那么在我们的人群上,我们看右上角这幅图,的确是经济收入越高,代谢综合征发病率越高;右下角这幅图,我们看到的是,不管是在哪一个收入水平,代谢综合征患者的菌群确实是比非患者的菌群更差一些。

那么到底问题出在哪里?

我们再来看左边这幅图,我们在分析我们这群人的的生活方式,随着经济的增长到底发生了什么变化。

最上面我们可以看到的是,谷物的摄入显着下降,吸烟也显着下降;而下面我们看到增长的是什么呢?蔬菜水果的摄入在增长,健康知识在增长。

所以,这个非常符合我们现在的人群的分布特征。

而在中间的肉类,它的摄入是没有统计差异的。所以在我们中国,不管是有钱没钱,吃的肉都差不多,但是我们的谷物的摄入在下降,水果蔬菜摄入上升。

但是在这个里面,有一个指标叫做Sedentary Time,也就是我们的静坐时间,它是随着经济的增长、收入的增长在显着增加的。

右边这幅图上面,横轴画的是菌群紊乱的程度,纵轴画的是静坐时间的增长。我们可以看到,无论是菌群越来越紊乱,还是静坐时间越来越长,代谢综合征患病率都是越来越高的。

但是,最下面的斜方框是低收入人群组,中间的是中收入组,上面的是高收入组。我们可以看到,随着经济收入增长,人群的分布是从低静坐时间逐渐迁移向了高静坐时间。

也就是说,肠道菌群和我们的生活方式,在共同的贡献于我们的代谢性疾病的发生,以及我们代谢性疾病的发展。

所以,即便是在注重肠道菌群调整的时候,我们也一定要关注增加运动,调整你的生活方式。

最后,我想总结一下我今天给大家讲的内容。

第一个,我们观察了非常显着的区域化的趋势,我们把它叫做一方水土养一方人,也养了一方菌。这个结果为我们去理解疾病特征菌谱的矛盾,以及提取关键菌提供了一些线索。

那么现在如果有人为您提供菌群检测服务、菌群评估服务。你可能要去问他,你是不是有我们本地化的数据;也要看你是给我做结直肠癌的筛查,还是想做一些局域化的,比如说是代谢性疾病、Ⅱ型糖尿病的这样的风险评估。

那么,对于不同的评估,我们可能需要看不同的区域化的数据的基础。那么这种区域化,它的基础是环境因素、膳食因素和社会因素的共同影响。但是到底是什么样的影响,人们还需要去进行大量的研究。

最后,我们可以观察到人与人之间非常显着的差异。我们这种个体之间的非常显着的差异,实际上意味着我们每一个人都是一个宝藏。

其中有非常特殊的菌群样本,我们可能有自己独特的生活方式、饮食方式。所以这些数据的挖掘,将为我们的肠道菌群研究和干预提供新的线索。

所以,我们菌群领域还需要大量新的数据的积累,也需要大家共同的贡献。

最后,非常感谢我们的研究生团队以及我们合作者——Jeroen Raes、Rob Knight、徐健、马文军教授以及我们的何彦博士。

非常感谢大家,也感谢热心肠先生,谢谢!

原标题: 肠·道 | 周宏伟:地域是菌群最大变数?一方水土一方人一方菌!

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